Leczenie biologiczne NZJ (IBD, choroba Crohna CD, WZJG CU) przeciwciałami monoklonalnymi: infliksymabem lub adalimumabem - NZJelita – Serwis Nieswoiste Zapalenia Jelit (choroba Crohna, IBD, WZJG, ChL-C, CU, CD, NZJ)

Leczenie biologiczne w NZJ - IBD (TNF-α)

III.  Leczenie biologiczne (informacja rozszerzona)

1. Wiadomości wstępne o leczeniu biologicznym

      Leczenie biologiczne przeciwciałami monoklonalnymi: infliksymabem lub adalimumabem (Humira dla dzieci w fazie badań klinicznych), a także budesonidem chorych z powodu ciężkich i czynnych postaci ChL-C, u których dotychczas stosowane leczenie okazało się nieskuteczne, lub wystąpiły objawy nietolerancji dotychczas stosowanych leków.

Oceny stanu chorego i skuteczności leczenia dokonuje się w oparciu o wskaźnik aktywności choroby Leśniowskiego - Crohna (CDAI) za pomocą 8 zmiennych, w tym 2 dotyczących subiektywnych odczuć: liczba luźnych wypróżnień jest podstawowym elementem w ocenie, bóle brzucha, ogólne samopoczucie, masa ciała, obecność namacalnego guza w brzuchu, konieczność stosowania leków przeciwbiegunkowych, hematokryt, OB, poziom albumin.
Dodatkowo uwzględnia występowanie innych dolegliwości jak bóle stawów lub zapalenie stawów, zapalenie tęczówki lub naczyniówki, rumień guzowaty, pyoderma gangrenosum lub wrzodziejące zmiany błon śluzowych, szczelina odbytu, przetoka lub ropień, inne przetoki, gorączka przez ostatni tydzień.  Są one określane w skali stopniowej sumarycznie od 0 do 600. Wskaźnik poniżej 150 świadczy o remisji, a ponad 450 o ciężkim nasileniu choroby.

2. Co to są leki biologiczne i w jakim celu się je stosuje?

      Leki biologiczne (infliksymab, adalimumab), to przeciwciała monoklonalne. Przeciwciało monoklonalne to rodzaj białka, które zostało zaprojektowane w taki sposób, aby rozpoznawało określoną strukturę (zwaną antygenem) występującą w organizmie i przyłączało się do tej struktury. Adalimumab i infliksymab zostały zaprojektowane w taki sposób, aby wiązały się w organizmie z przekaźnikiem chemicznym określanym jako czynnik martwicy nowotworu (TNF-alfa) i w ten sposób blokowały go. Przekaźnik ten uczestniczy w powstawaniu stanu zapalnego i wykrywa się go w wysokich stężeniach u pacjentów z chorobami, w których leczeniu stosuje się te preparaty. Blokując aktywność TNF-alfa, adalimumab i infliksimab zmniejsza stan zapalny i inne objawy chorób.
Leki biologiczne blokując przekaźnik TNF-alfa obniżają aktywność układu  immunologicznego.

a) Adalimumab - jest to rekombinowane ludzkie przeciwciało monoklonalne uzyskiwane przez ekspresję w komórkach jajnika chomika chińskiego. Wiąże się swoiście z ludzkim czynnikiem martwicy nowotworów (TNF-alfa) i hamuje jego aktywność poprzez blokowanie jego wiązania z receptorami TNF-alfa - p55 i p75 - na powierzchni komórki. Adalimumab wpływa również na odpowiedź biologiczną wywoływaną lub regulowaną przez TNF-alfa, w tym zmiany stężenia cząsteczek adhezji międzykomórkowej odpowiedzialnych za migrację leukocytów (ELAM-1, VCAM-1 i ICAM-1). Zwykle po podaniu leku występuje również poprawa parametrów hematologicznych przewlekłego procesu zapalnego.

b) Infliksymab - jest chimerycznym ludzko-mysim przeciwciałem monoklonalnym, wiążącym się z dużym powinowactwem zarówno z rozpuszczalną, jak i transbłonową formą ludzkiego czynnika martwicy nowotworu alfa (TNF-alfa - tumour necrosis factor) ale nie wiążącym się z limfotoksyną.
Infliksymab hamuje funkcjonalną aktywność TNF. Infliksymab szybko tworzy stabilne kompleksy z ludzkim TNF-alfa co jest równoznaczne z utratą aktywności biologicznej przez ten czynnik.
Histologiczna ocena wycinków okrężnicy, pobieranych przed i 4 tygodnie po podaniu infliksymabu, wykazała znaczne zmniejszenie oznaczalnego TNF-alfa. Dodatkowe badania histologiczne udowodniły, że leczenie infliksymabem zmniejsza napływ komórek zapalnych do obszarów jelit dotkniętych chorobą oraz obecność wskaźników stanu zapalnego w tych miejscach.

Poniższy film prezentuje sposób leczenia preparatami biologicznymi (blokerami TNF-alfa) chorób grupy NZJ (Inflammatory Bowel Disease IBD): wrzodziejącego zapalenia jelita grubego (WZJG, Ulcerative Colitis - UC, Colitis Ulcerosa - CU) i choroby Crohna (ChL-C, morbus Crohn, Crohn's Disease - CD).

3. Jakie są przeciwwskazania do leczenia biologicznego?

Leków biologicznych blokujących przekaźnik TNF-alfa nie należy podawać osobom:
-  u których może występować nadwrażliwość (uczulenie) na leki biologiczne (adalimumab,  infliksimab) lub któregokolwiek ze składników preparatu,
-  u pacjentów z gruźlicą, innymi ciężkimi zakażeniami,
-  u pacjentów z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością serca (niezdolność serca do pompowania wystarczającej ilości krwi w organizmie).
-  u pacjentów z zapaleniem nerwu wzrokowego
-  u pacjentów ze zdiagnozowanym stwardnieniem rozsianym,
-  u pacjentów z przebytymi chłoniakami.

4. Jakie badania powinny być wykonane przed włączeniem leczenia biologicznego?

Przed  leczeniem biologicznym wykonuje się badania mające na celu wykluczenie zakażenia gruźlicą:
  -  zdjęcie RTG klatki piersiowej
  -  próba tuberkulinowa

oraz badania mające na celu wykluczenie zakażeń wirusowych:
  -  WZW typu B i C
  -  cytomegalia
  -  HIV i EBV

5. Jakie są możliwe działania niepożądane leczenia biologicznego i kiedy zachować szczególną ostrożność stosując je?

       Najczęstszymi działaniami niepożądanymi związanymi ze stosowaniem tych preparatów (obserwowanymi u ponad 1 pacjenta na 10) były: zakażenia układu oddechowego (zakażenia płuc i dróg oddechowych), leukopenia (niskie stężenie białych krwinek), podwyższone stężenie lipidów (tłuszczów), bóle głowy, bóle brzucha, nudności (mdłości) i wymioty, wysypka, bóle mięśniowo-szkieletowe (ból mięśni i kości) reakcje w miejscu wstrzyknięcia (w tym zaczerwienienie). U pacjentów przyjmujących leki z grupy antagonistów TNF w bardzo rzadkich przypadkach występowały pewne rodzaje nowotworów.

     Podczas stosowania leków biologicznych blokujących przekaźnik TNF-alfa, może się zwiększyć podatność na infekcje. Mogą to być poważne zakażenia, takie jak gruźlica, zakażenia spowodowane przez wirusy, grzyby, pasożyty lub bakterie, które w rzadkich przypadkach mogą zagrażać życiu. W przypadku wystąpienia u pacjenta takich objawów, jak gorączka, zranienia, uczucie zmęczenia lub kłopoty z zębami należy bezwzględnie poinformować lekarza.
• Należy poinformować lekarza, jeśli pacjent mieszkał lub podróżował w regionach, gdzie endemicznie występują zakażenia grzybicze, takie jak histoplazmoza, kokcydioidomykoza lub blastomykoza.
• Jeśli u pacjenta otrzymującego  lek z grupy antagonistów TNF-alfa występuje łagodna niewydolność serca, konieczna jest dokładna stała kontrola kardiologiczna. Należy bezwzględnie poinformować lekarza o poważnej chorobie serca w przeszłości lub obecnie. W przypadku wystąpienia nowych objawów niewydolności serca lub nasilenia istniejących objawów (np. duszność lub obrzęki stóp) należy natychmiast skontaktować się z lekarzem. Lekarz prowadzący zdecyduje, czy pacjent powinien otrzymywać lek.
• Należy poinformować lekarza prowadzącego, jeśli pacjent jest nosicielem wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV), jeśli choruje na zapalenie wątroby typu B lub jeśli sądzi, że należy do grupy zwiększonego ryzyka zakażenia HBV. Leki te mogą powodować reaktywację HBV u osób będących nosicielami tego wirusa. W niektórych rzadkich przypadkach, zwłaszcza u pacjentów przyjmujących inne leki obniżające odporność układu immunologicznego, reaktywacja HBV może zagrażać życiu.
  • W czasie przyjmowania tych leków nie wolno stosować niektórych szczepionek. Przed zastosowaniem każdej szczepionki należy poradzić się lekarza.
• U niektórych pacjentów dojść może do zmniejszenia wytwarzania komórek krwi pomocnych w zwalczaniu zakażeń lub tamowaniu krwawienia. Jeśli u pacjenta wystąpi nieustępująca gorączka, siniaki, skłonność do krwawień lub bladość należy natychmiast zgłosić się do lekarza. Lekarz może podjąć decyzję o przerwaniu leczenia.

        U niektórych pacjentów z chorobą Leśniowskiego-Crohna otrzymujących lek infliksimab lub adalimumab wystąpił rzadki rodzaj nowotworu nazywany chłoniakiem T-komórkowym wątroby i śledziony. W większości przypadków występował on u młodzieży lub młodych dorosłych mężczyzn. Ten rodzaj nowotworu ma bardzo agresywny przebieg i zwykle prowadził do zgonu. U wszystkich tych pacjentów stosowano również lek o nazwie azatiopryna lub lek o nazwie 6-merkaptopuryna. Nie można wykluczyć ryzyka rozwinięcia się chłoniaka T-komórkowego wątrobowo-śledzionowego u pacjentów leczonych lekami z grupy antagonistów TNF.
        Ponadto, u pacjentów przyjmujących lek adalimumab obserwowano bardzo rzadkie przypadki raka skóry nie będącego czerniakiem. Należy poinformować lekarza, jeśli podczas leczenia lub po leczeniu pojawią się nowe zmiany skórne lub jeśli istniejące zmiany zmienią wygląd.
• Nowotwory złośliwe, inne niż chłoniak, występowały u pacjentów ze szczególnym rodzajem choroby płuc zwanej przewlekłą obturacyjną chorobą płuc (POChP) leczonych infliksimabem (w rozpoznawczym badaniu klinicznym). Wszyscy pacjenci byli nałogowymi palaczami. Należy zatem zachować ostrożność podczas stosowania jakiegokolwiek antagonisty TNF u pacjentów z POChP oraz u pacjentów – nałogowych palaczy, u których ryzyko wystąpienia nowotworu złośliwego jest zwiększone. Jeśli pacjent choruje na POChP lub jest nałogowym palaczem, powinien omówić z lekarzem, czy stosowanie leku blokującego TNF jest dla niego odpowiednie.

6. Stosowanie leków biologicznych z innymi lekami

      Pacjenci z chorobami zapalnymi przyjmują już leki stosowane w leczeniu tych chorób. Leki te mogą również powodować działania niepożądane. Lekarz prowadzący poradzi jakie inne leki muszą być stosowane w trakcie przyjmowania leków biologicznych.
Należy powiedzieć lekarzowi o wszystkich przyjmowanych obecnie lub ostatnio lekach, również tych, które wydawane są bez recepty, takich jak witaminy lub leki ziołowe.
W szczególności, należy poinformować lekarza, jeśli pacjent przyjmuje, którykolwiek z następujących leków:
• leki wpływające na układ immunologiczny
• leki zawierające substancję anakinra.
• leki zawierające substancję abatacept.
Nie należy stosować równocześnie leków adalimumab lub infliksimab oraz leków zawierających substancję anakinra lub abatacept.
W razie wątpliwości należy zapytać lekarza.

7. Badania diagnostyczne wykonywane podczas leczenia

a)  Badania przy kwalifikacji
1) ilość krwinek białych;
2) ilość krwinek czerwonych;
3) poziom hemoglobiny;
4) płytki krwi;
5) odczyn Biernackiego (OB);  
6) aminotransferaza alaninowa;
7) aminotransferaza asparaginianowa;  
8) poziom kreatyniny w surowicy;
9) białko C-reaktywne (CRP);  
10) badanie ogólne moczu;  
11) próba tuberkulinowa;  
12) antygen HBs;
13) przeciwciała anty HCV;  
14) antygen wirusa HIV(HIV Ag/Ab Combo);
15) stężenie elektrolitów w surowicy;
16) hematokryt;
17) RTG klatki piersiowej;
18) EKG z opisem;
19) badanie endoskopowe;
20) obliczenie wartości wskaźnika CDAI / PCDAI.

b)  Monitorowanie leczenia

     W przypadku stosowania zarówno infliksymabu jak i adalimumabu wykonuje się następujące badania: morfologia krwi, OB, Ht, CRP, AlAT i AspAT w odpowiednich dla leku terminach.
Wtedy też należy przeprowadzić ocenę wskaźnika CDAI.
Odpowiedź kliniczna definiowana jest jako zmniejszenie PCDAI o 15 lub więcej punktów oraz PCDAI niższe niż 30 punktów.

8. Określenie czasu leczenia dzieci i dorosłych w programie

1) infliksymab
   – terapia inicjująca 43 dni;
2) adalimumab :
   – terapia inicjująca do 12 tygodnia włącznie;
3) Leczenie podtrzymujące adalimumabem  lub infliksymabem powinno trwać aż do momentu stwierdzenia braku odpowiedzi na leczenie (w tym również stwierdzenie konieczności wykonania zabiegu chirurgicznego związanego z chorobą) jednakże nie dłużej niż 12 miesięcy od momentu podania pierwszej dawki.

9. Kryteria wyłączenia dzieci i dorosłych z programu:
1) nadwrażliwość na leki stosowane w programie,
2) ciężkie zakażenia wirusowe, grzybicze lub bakteryjne,
3) umiarkowana lub ciężka niewydolność mięśnia sercowego,
4) niestabilna choroba wieńcowa
5) przewlekła niewydolność oddechowa
6) przewlekła niewydolność nerek
7) przewlekłą niewydolność wątroby
8) zespół demielinizacyjny lub objawy przypominające ten zespół,
9) choroba alkoholowa, poalkoholowe uszkodzenie wątroby lub każdą czynną postępującą chorobę wątroby,
10) ciąża lub karmienie piersią
11) rozpoznanie stanów przednowotworowych lub nowotworów złośliwych w okresie 5 lat poprzedzających moment kwalifikowania do programu,
12) powikłania wymagające innego postępowania (np. leczenia operacyjnego).

10. Zakończenie leczenia dzieci i dorosłych
1) uzyskanie remisji,
2) brak efektów leczenia,
3) pogorszenia stanu zdrowia,
4) wystąpienia powikłań wymagających innego specyficznego leczenia.